Im Leben von Peter Parker, dem erstaunlichen Spider-Man, geht es mal wieder drunter und drüber: Während er und seine Frau Mary Jane diskutieren, ob sie bereit für ein Kind sind, versammeln sich einige von Spideys größten Feinden - denn die neu aufgestellten Sinistren Sechs sinnen auf Rache! Infolge der Schlacht gegen Dr. Octopus, Sandman, Electro, Mysterio, den Geier und Hobgoblin, in der auch Helden wie Hulk und Ghost Rider mitmischen, wird Spidey sogar zum Cyborg.